1 前言
药物研发和商业化过程中建立质量控制样品是一项非常复杂的任务，需要深入理解（整个过程）。在此过程的起始阶段，制药企业需要考虑建立质量控制样品以评估原材料、加工过程的杂质、中间产物、代谢产物、降解产物和活性药物成分（APIs）等。
候选药物研发的每一个阶段都需要质量控制样品，以保证最终的药物产品具有最高的品质。如果没有官方的质量控制样品，制药企业往往需要建立内部质量控制样品。用于质量控制样品生产的原料采集和制备是一项非常艰巨的任务，有时需要的量非常大。高品质的质量控制样品要求苛刻、生产昂贵，因此如果通过其他渠道能够得到的话，实验室就不必自己去制备了。然而，如有必要，可为非专业实验室提供指南，指导其制备质量控制样品用于质量控制。需要考虑的关键问题包括：原料的选择（适宜性，本地材料或混合材料，材料制备等）、可追溯性、测试结果、制备和包装（均匀匀性、受污染程度等），稳定性测试、价值分配活动、不确定性评估、文件记录、赋值审核机制、贮藏与分销等。需要注意的是生物制剂（大分子）并不在该指南的范围内。
2 药厂建立质量控制样品时总体的选择准则
2.1 概述
选择一个材料作为参考质量控制样品的准则非常复杂，依赖于多种因素，目前为 止并没有解决这个问题的妙法，每种情况都有差异。以下是选择质量控制样品的总体 流程，以及一个药物企业选择标准的特定示例。 原材料收集之后需要经过大量的前处理过程，以保证材料具有合适的均匀性和稳 定性以达到预期目标。
通过干燥去掉水分和溶剂是一些普遍的步骤，从而保证材料更容易处理并提高稳 定性。去掉水分同时能够降低微生物生长的可能性，尤其是对于生物材料尤其是一个 特定的问题，通常会采取冷冻干燥的方式。需要注意的是这篇文章的范畴仅局限于小 的有机质量控制样品。磨样之后过筛是另外一个附加步骤，用于提高材料的均匀性。大体积的固体材料 需要通过彻底的混合以保证均匀。有些分析物可能不太稳定，这需要加入合适的盐来稳定材料。
2.2 原料的规范
质量控制样品的制备过程须采用最常见的合成工艺，产生最高的纯度和最少的外部成分，如残留溶剂和重金属等。原材料的物理特性也是非常重要的，应该具有较小的吸湿性、自由流动的晶体结构和最小的聚集性或成块性。杂质的定义为原料药、药物制剂或辅料在生产或储存过程中所引入的有机物、无机物或残留试剂等。杂质应在生产过程中进行全程控制，加工相关的杂质应尽量保持在最低限度内以避免降解和产生不应有的药学效应。如易于水解的化合物应完全干燥后去掉水分并贮藏于干燥器皿中。包含高比例有机挥发性杂质的质量控制样品随着溶剂的挥发可能会导致纯度的变化。如果质量控制样品是存放在盐中的话，必须明确盐的量从而保证纯度的准确性。将分子量引入校正过程中并不能解释合成过程中产生的残留盐。
2.3 原料的采集
由用户、合同制造商或二级公司合成的质量控制样品必须经过鉴定。质量控制样品和原料药最初合成时可能都是同样的步骤。质量控制样品应该有尽可能高的纯度，原料药需要经过进一步纯化后才能成为质量控制样品（原料药的纯化步骤应该完整描述出来并附于管理文档中）。
2.4 加工
如果需要的话，选择的原材料需经过干燥、去溶剂、重结晶或纯化。如果原料易结块的话，应当加一个去结块的步骤。大颗粒可以通过研磨来减小体积。为增加稳定性，不同的盐类或特定的添加剂需要加入原料中。对于纯度小于 95%的原料或混合物，充分的混合或均匀化是必须的，以确保混合物的均匀性。旧的或具有活性药成分批次的样品经过新的测试后也可以继续使用，只要其特性在可接受的范围内。
2.5 评定资质
对于最初批次的样品，一个示范性的资质评定周期第一年时需分别在 3 个月，6 个月和 12 个月开展，之后每年一次。基于此情况，在预期贮藏条件和加速贮藏条件 下，开发过程中质量控制样品最好在 3个月后进行评估。有机杂质分析方法的确认应 当在整个加速贮藏条件评估完成后进行。资质重新评定项目的时间取决于质量控制样 品的规定使用寿命，稳定性和临床项目的长短。如果最初批次的样品在开始一年内比 较稳定的话，接下来的批次只需要进行年度评定即可。在所有的研究情景下，需要建 立一个策略来概述质量控制样品、批次、贮藏条件、测试频率、分析步骤、验收标准 和报告标准。有机杂质。有机杂质的鉴定是开发合适分析方法中最具挑战性的部分，因为这些 杂质对于母体化合物是独一无二的，并且不同的降解途径会产生不同的杂质。在合成、 纯化和贮藏过程中产生的实际和潜在的有机杂质应该进行定性定量鉴定。质量控制样 品的合成应当进行评估以预测和鉴定原材料中产生的潜在杂质。潜在的降解产物也可 能在贮藏过程中产生。开发过程中短期（受迫性降解）和长期（加速条件下的评估）的强制破坏试验应当进行评估。长期胁迫实验的设计依赖于设定的贮藏条件。有机杂质的量可以通过高效液相色谱和紫外检测方法进行鉴定。降解产物和产品相关的化合物可以通过面积百分比或标准品的相对丰度进行评估。具体采用哪种技术来获得这种数据主要依赖于杂质和相关化合物的数量以及参考质量控制样品的降解途径。
可以考虑采用如下方案以减少采用面积百分比和相对响应因子方法对纯度评估的影响。如果分析结果表明杂质含量为 0.05%，并且杂质的相对响应因子为标准品的一半（如杂质的数量表现出相对于标准品数量的 50%检测信号响应），那么实际杂质含量应为 0.1%，这种水平可能不足以影响总体的纯度结果。如果基于面积百分比得到的杂质含量为 1%，那实际杂质含量应为 2%，这种水平就会影响总体的纯度。
鉴定每种杂质相对响应因子的方法是一个更精确的过程，但需要考虑一些潜在的困难。由于每种组分需要分离出来并逐一鉴定每种的相对响应因子，因此该方法尚需要进一步开发改进。另外，随着质量控制样品使用时间的延长，新的未知杂质会被检测到。新杂质的相对响应因子需要进行鉴定，并且如果新的未知物足够重要而影响纯度的话，则该方法需要进行改进。以上都是原料药开发过程中需要确认的信息。
来自原材料、合成、纯化和贮藏过程中的杂质需要慎重考虑，因为它们可能产生与质量控制样品不相关的检测响应信号。在这种情况下，采用峰百分比的方法进行定量就不合适了，更多的是将杂质分离鉴定，以保证能够使用合适的质量控制样品或者对相对响应因子进行鉴定。若质量控制样品含盐，则阳离子检测响应值不能代表质量控制样品。在这种情况下，阳离子需要有一个特定的参考标准，并且需建立一个单独的定量分析方法。
无机杂质。无机杂质如金属和非可燃材料等，传统上是通过药典中的步骤进行评 估。如果在初始鉴定中无机杂质少于之前报导的阈值，之后的分析就不再需要了。 残留溶剂。原料药开发过程中可能存在的残留溶剂需要进行评估，可以通过检查 合成途径进行估算。美国药典（USP）-概述章-残留溶剂中详细记载了评估的通用过 程。然而，某些生产过程的残留溶剂可能比较特殊，因此需要特定的测试步骤。另外， 如果 USP中记载的步骤不适于评估的质量控制样品，或合成过程中使用的溶剂并不包 括在 USP中时，也需要采用额外特定的测试步骤。在初始鉴定中，如果残留溶剂（USP 中称为有机挥发性杂质）少于之前报导的阈值，之后的分析就不再需要了。但如果存 在的残留试剂量对纯度造成了影响，那接下来的资质再评定阶段就需要进行评估。
2.6 分装和包装
大块的质量控制样品人为地或自动分成小包装。有些物质在容器未紧密封口的情 况下会失水或吸潮，因此，采用有隔膜的、顶部有成排褶皱的小瓶比较合适。小瓶最 好选择琥珀色以避免光照的影响。每个小瓶的分装量取决于其用途，频繁的开闭盛放 质量控制样品的容器会增加污染的风险，重复的冻融样品也会影响样品的稳定性。因 此，当分析需要大量的标准品时应该进行分装，避免在大的容器中重复使用。
对于光照敏感的样品应当放在琥珀色的小瓶中，高温敏感的样品应置于低温下贮藏，带有大量溶剂的样品需要仔细存放。
内在不均匀的基质材料长期贮藏时可能会引起沉降或分离，因此在分装成小样品时一定要进行充分的混匀，可以通过简单的摇晃容器（瓶子）即可。
对于湿度敏感的样品，适当包装对于控制水分含量是比较适宜的方法。
2.7 均匀匀性评估
对于纯度小于 95%的材料或混合物，为保证其均匀匀性，有必要进行充分的混合或均匀化处理。这些混合物需要进行均匀匀性评估。
2.8 文件要求
理想状况下，需要制作一个遵循 ISO指南 31的文件以及一个涵盖样品鉴定和赋值的报告。
对于定量用的标准品，应当指定其纯度值，同时基于以往经验和稳定性提供重新测试的日期。对于定性用的标准品（如保留时间标记物或杂质混合物），只要进行了色谱确认以证明检测过杂质后，并不需要指定其纯度值（超过检测限）。
经检验后的质量控制样品会发布一个分析证书（COA），其涵盖了所有的必要信息，包括化学名称、目录号、批号、测试日期、重新测试日期（大部分质量控制样品经重新确认后可继续使用，因此并不需要标注有效期，而是重新测试日期）。其他特殊的操作说明，如危险类别，光照或热敏感性都应包含在 COA中。
2.9 贮藏条件
质量控制样品通常生产成本较高，供应有限，因此要考虑材料如何贮藏、分配和 控制是非常重要的。一旦贮藏条件确认之后，质量控制样品应该用一个合适的环境监 测系统进行持续监控。建议将材料贮藏在至少两个不同的地方，以防止出现持续的偏 离正常的贮藏条件。材料应该贮藏在安全的环境中，在可控的获取和分配范围内。尽 管有些材料在常温下证实是稳定的，但大部分固体或粉末材料最好冷藏或冷冻以保证 经过重新测试后货架期能够延长。
2.10 数量
在早期的产品研发时代（阶段 3之前），10g-100g的样品批次可被定义为质量控 制样品。当项目发展至阶段 3之后，一个中试规模的大量样品（500g-1000g）即被视 为质量控制样品。
E.3 建立质量控制样品采用的选择准则实例
3.1 概述
下面的例子描述的准则适用于讨论中的特定标准，应该被视为一个选择质量控制样品的指南而不是总体要求。
3.2 材料的规格
化合物 X是一水合物和单丙烯乙二醇，选择目前最常用的合成过程制备得到有代
表性批次的样品。该批次纯度较高（大于 99%），仅包含小于 0.1%的残留溶剂。化合
物 X是自由流动的晶体物质，结块和成团部分较少。
3.3 材料的收集
材料通过实验室内部供应，早期通过实验室规模的生产得到，后期进行中试规模的生产。
3.4 加工过程
化合物 X通过合成过程中最终的结晶化步骤被制备成一种晶体材料，平均粒径大小 10-20微米。该材料容易形成软的结块，因此有时需要采用去结块的步骤。并不需要其他附加的加工步骤。
3.5 分装和包装
大块的质量控制样品人为地或自动分成小包装。每个小瓶的重量为 120mg，分装于琥珀色小瓶中，用塞子塞住，折边，标记后贮藏于安全的冰箱中。每个批次质量控制样品取最少 2%的量（最多 500mg）留存于一个安全的低温贮藏容器中至少 3年。
3.6 均匀化评估
化合物 X的生产过程经过优化后得到较高纯度和均匀度的材料。该物质的均匀性通过不同地点的不同分析人员和实验室进行持续监控。独立的均匀化评估过程就不是必须考虑的了。
3.7 文件要求
经初始检验后将会发布一个分析证明书（COA），质量控制样品每年测试一次进行资质重新评定，然后发布一个新的 COA。当质量控制样品发给消费者时需要附带提供一个内部物料安全数据表。该化合物既不是光敏感的也不具有吸湿性。不需要其他特殊的操作说明。
3.8 贮藏要求
大包装的标准品贮藏在安全的冷冻柜中，小型瓶装的标准品放入冷藏箱中。
3.9 数量
在早期的产品研发时代（阶段 3之前），10g-100g的样品批次可被定义为质量控制样品。当项目发展至阶段 3之后，一个中试规模的大量样品（500g）即被视为质量控制样品。
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